Polymorphismen: Warum Nährstoffe bei jedem anders wirken

Zwei Menschen essen dasselbe, nehmen dieselbe Dosis eines Vitamins, und trotzdem misst der eine einen guten Spiegel und der andere einen schlechten. Ernährung, Lebensstil und Krankheiten erklären einen Teil davon. Ein weiterer Teil steckt im Erbgut.

Dieser Beitrag erklärt, was genetische Polymorphismen sind, an welchen Stellen sie in den Nährstoffhaushalt eingreifen und warum ein Gentest meist weniger beantwortet, als er verspricht. Die Faustregel vorweg: Gemessen wird ein Wert, nicht ein Gen.

Was ein Polymorphismus ist

Das menschliche Erbgut umfasst rund drei Milliarden Basenpaare. Zwei Menschen unterscheiden sich an Millionen dieser Stellen. Die meisten Unterschiede sind bedeutungslos. Manche verändern, wie ein Enzym arbeitet.

Von einem Polymorphismus spricht man, wenn eine Variante in der Bevölkerung häufig vorkommt, als Faustregel bei mindestens einem Prozent. Ist sie seltener, heißt sie Mutation. Die Grenze ist willkürlich, der Begriff dahinter nicht. Ein Polymorphismus ist normale Variation, keine Fehlfunktion.

Die häufigste Form ist der Austausch einer einzelnen Base, ein Single Nucleotide Polymorphism oder SNP. Zu jedem SNP gibt es meist zwei oder mehr Ausprägungen, die Allele. Jeder Mensch trägt zwei Kopien eines Gens, eine von jedem Elternteil. Sind beide gleich, ist er reinerbig oder homozygot. Unterscheiden sie sich, ist er mischerbig oder heterozygot.

Eine Variante kann zwei Dinge tun. Sie liegt im Bauplan eines Proteins und ändert eine Aminosäure, dann arbeiten Enzyme oft langsamer oder schneller. Oder sie liegt in einem Steuerabschnitt und ändert, wie viel Protein überhaupt gebildet wird. Beides kann die Verwertung eines Nährstoffs verschieben.

Wichtig ist der Unterschied zwischen Genotyp und Phänotyp. Der Genotyp ist die Anlage, der Phänotyp das, was daraus wird. Ein Polymorphismus legt eine Neigung fest. Ob sie sichtbar wird, entscheidet das Umfeld. Genau deshalb bleibt ein Gentest so oft folgenlos.

Wie Varianten den Stoffwechsel verändern

Nährstoffe werden über drei Arten von Proteinen verwertet, und an allen drei kann eine Variante ansetzen.

• Enzyme bauen Nährstoffe um oder ab. Ein Beispiel ist die Umwandlung von Beta-Carotin zu Vitamin A im Darm.
• Transporter bringen Nährstoffe in die Zelle oder über die Darmwand. Dazu zählen Aufnahmewege für Folat und Vitamin B12.
• Rezeptoren nehmen das Signal eines Nährstoffs auf. Der Vitamin-D-Rezeptor sitzt in fast jeder Zelle.

Typisch ist ein gradueller Effekt. Ein Enzym arbeitet dann nicht gar nicht mehr, sondern etwas langsamer. Meist ist der Ausschlag klein, und mehrere Varianten zusammen ergeben erst ein Bild. Ein einzelner SNP ist selten die Erklärung für eine Beschwerde.

MTHFR: Folat, Homocystein und die 677T-Variante

Das Enzym MTHFR steht im Folatstoffwechsel. Es wandelt 5,10-Methylentetrahydrofolat in 5-Methyltetrahydrofolat um, die Hauptform des Folats im Blut. Diese Form liefert die Methylgruppe, mit der Homocystein zu Methionin umgebaut wird. Fehlt sie, staut sich Homocystein.

Die bekannteste Variante heißt C677T, nach der Position 677 im Gen, auch rs1801133. Sie ersetzt eine Aminosäure an Position 222. Das veränderte Enzym ist hitzeempfindlich und weniger aktiv. In der ersten Beschreibung von 1995 trugen rund 38 Prozent der untersuchten Chromosomen die Variante. Nach Erhitzen blieb bei Reinerbigen nur etwa ein Fünftel der Aktivität übrig, bei Menschen ohne die Variante zwei Drittel.

Ganz so dramatisch wirkt sich das im Alltag nicht aus. Zwei Beobachtungen ordnen die Variante ein:

• Reinerbige mit 677T hatten in der zitierten Arbeit erhöhte Homocysteinwerte. Die Genvariante allein hebt den Wert also.
• In einer späteren Studie zeigte sich der Zusammenhang aber vor allem bei niedrigem Folatspiegel. Wer genug Folat im Blut hatte, wies oft normale Werte auf.

Der Genotyp allein sagt damit wenig. Entscheidend ist das Zusammenspiel aus Variante und Folatversorgung. Das erklärt auch, warum sich in großen Auswertungen kein erhöhtes Herzinfarktrisiko für Träger der Variante fand, wohl aber ein erhöhtes Homocystein. Mehr dazu steht im Beitrag Homocystein: Wie gefährlich sind erhöhte Werte?.

Für die Praxis folgt daraus wenig Spektakuläres. Wer reinerbig 677T ist, sollte auf eine gute Folatversorgung achten, also auf dunkelgrünes Gemüse, Hülsenfrüchte und Vollkorn. Hohe Dosen synthetischer Folsäure ohne Anlass sind keine gute Idee, weil sie einen Vitamin-B12-Mangel verdecken können. Wie B12 in die Zellen gelangt, steht im Beitrag Vitamin B12: Eine kritische Betrachtung der verschiedenen Formen.

BCMO1: wenn Beta-Carotin nicht ankommt

Beta-Carotin ist das bekannteste Provitamin A. Den letzten Schritt macht das Enzym BCMO1 in der Darmschleimhaut, indem es ein Beta-Carotin-Molekül in zwei Moleküle Retinal spaltet. Retinal wird zu Retinol, dem eigentlichen Vitamin A.

Dieser Schritt läuft bei Menschen sehr unterschiedlich ab. Schon länger war bekannt, dass ein erheblicher Teil der Bevölkerung auf Beta-Carotin aus der Nahrung nur schwach mit steigendem Vitamin-A-Spiegel reagiert, in Studien bis zu 45 Prozent.

Zwei häufige Varianten im BCMO1-Gen erklären einen Teil davon. Die eine, R267S oder rs12934922, fand sich bei rund 42 Prozent der Chromosomen einer britischen Gruppe, die andere, A379V oder rs7501331, bei rund 24 Prozent. In Zellversuchen senkte die Doppelvariante die Enzymaktivität um 57 Prozent. Im Versuch an Frauen wandelten Trägerinnen der Doppelvariante über zwei Drittel weniger Beta-Carotin in Vitamin A um als Nichtträgerinnen. Weitere Varianten in der Steuerregion senkten die Effizienz ebenfalls, je nach Variante um 48 bis 59 Prozent.

Für Träger hat das eine konkrete Folge: Pflanzliches Provitamin A aus Karotten oder Süßkartoffeln trägt bei ihnen weniger zur Versorgung bei. Vorgebildetes Vitamin A aus tierischen Lebensmitteln ist davon nicht betroffen, weil es nicht über BCMO1 läuft. Wie viel Retinol sinnvoll und wo die Obergrenze liegt, steht im Beitrag Vitamin A: Ein unterschätztes Vitamin. In der Schwangerschaft gilt für Retinol eine enge Grenze, zu viel schadet.

Laktase: der klarste Fall

Laktase spaltet den Milchzucker Laktose in Glukose und Galaktose. Bei den meisten Säugetieren und bei den meisten Menschen geht die Aktivität nach dem Abstillen zurück, die Laktase-Persistenz fehlt also. Dass Erwachsene Milch vertragen, ist die Ausnahme.

Diese Ausnahme hängt an einer einzigen Variante. Rund 14.000 Basenpaare vor dem Laktase-Gen, im Steuerbereich des Nachbargens MCM6, liegt der Austausch C/T an Position -13910, auch rs4988235. Wer mindestens ein T trägt, bildet weiter Laktase. Das Merkmal wird dominant vererbt.

Die Verteilung ist ein Musterbeispiel für Evolution. In Teilen Skandinaviens und auf den Britischen Inseln tragen 70 bis über 90 Prozent der Menschen die Variante, in Südeuropa und Ostasien ist sie selten. Sie wurde wahrscheinlich erst mit der Milchwirtschaft der letzten Jahrtausende häufig.

Laktase-Persistenz ist der klarste Fall unter den Beispielen, weil der Genotyp direkt eine Körperfunktion vorhersagt. Zwei Einschränkungen bleiben. Erstens ist Laktoseunverträglichkeit nicht dasselbe wie fehlende Laktase. Beschwerden hängen von der Menge, der Form und der Darmflora ab. Joghurt, Käse und fermentierte Milch werden oft besser vertragen als ein Glas Milch. Zweitens heißt ein T im Test nicht, dass Milch beschwerdefrei ist, und ein C nicht, dass sie Probleme macht.

CYP1A2: Koffein und das Herz

Koffein wird zu etwa 95 Prozent vom Leberenzym CYP1A2 abgebaut. Wie schnell das geht, unterscheidet sich stark zwischen Menschen. Eine Variante in der Steuerregion des Gens, bekannt als CYP1A2*1F, verringert die Anpassungsfähigkeit des Enzyms. Ihre Träger bauen Koffein langsamer ab.

Ob das gesundheitlich zählt, wurde 2006 in einer großen Fall-Kontroll-Studie aus Costa Rica geprüft. Bei den langsamen Abbaumenschen war ein hoher Kaffeekonsum mit einem höheren Risiko für einen Herzinfarkt verbunden, vier Tassen oder mehr am Tag mit einem um 64 Prozent erhöhten Risiko gegenüber weniger als einer Tasse. Bei den schnellen Abbaumenschen fand sich dieser Zusammenhang nicht. Das war eine der ersten sauberen Gen-Ernährungs-Interaktionen beim Menschen.

Der Befund blieb nicht unbestritten. Spätere Studien lieferten gemischte Ergebnisse, und Fall-Kontroll-Studien sind anfällig für Verzerrungen. Die Lehre ist bescheiden: Wenn jemand nach Kaffee schlecht schläft, Herzklopfen bekommt oder unruhig wird, ist das ein Signal für weniger Kaffee, unabhängig vom Gen. Eine Genanalyse ist dafür nicht nötig.

HFE: zu viel Eisen im Blut

Eisen ist lebenswichtig, aber zu viel ist giftig. Normalerweise drosselt der Körper die Aufnahme, wenn die Speicher voll sind. Das HFE-Gen steuert diesen Regelkreis. Fällt es aus, wird weiter Eisen aufgenommen, obwohl genug vorhanden ist.

Die wichtigste Variante heißt C282Y. Wer zwei solche Kopien trägt, hat eine erbliche Hämochromatose, die häufigste erblich bedingte Stoffwechselkrankheit in Nordeuropa. Die Häufigkeit liegt bei etwa einem von 150 bis einem von 300 Menschen nordeuropäischer Herkunft. Ein Großteil der Betroffenen mit klinischer Hämochromatose ist reinerbig für C282Y.

Entscheidend ist die unvollständige Penetranz. Lange nicht jeder mit der Anlage wird krank. In einer australischen Kohorte mit über zwölf Jahren Beobachtung entwickelten 28 Prozent der reinerbigen Männer und 1,2 Prozent der Frauen eine Eisenüberladung mit Folgen. Die Anlage ist also eine Veranlagung, kein Urteil.

Behandelt wird mit Aderlass, oft schon über eine Blutspende, solange die Speicher voll sind. Für die Praxis heißt das: Wer den Verdacht hat, lässt Ferritin und Transferrinsättigung messen. Das ist einer der wenigen Fälle, in denen ein Genbefund eine klare Handlung nach sich zieht. Wer ohne Anlass Eisenpräparate nimmt, kann bei einer unerkannten Hämochromatose genau das Gegenteil bewirken.

Was die Beispiele gemeinsam zeigen

Vier Muster wiederholen sich.

Erstens wirken die meisten häufigen Varianten klein. Sie verschieben ein Enzym um einen Prozentsatz, nicht von gesund auf krank.

Zweitens brauchen sie ein passendes Umfeld. MTHFR wirkt über den Folatspiegel, die Laktase-Variante über die Milch im Speiseplan, CYP1A2 über den Kaffee. Ohne das passende Verhalten bleibt die Anlage stumm.

Drittens sind Wirkung und Anlage nicht dasselbe. Zwei Menschen mit demselben Genotyp können verschiedene Werte und Beschwerden haben. Deshalb ist ein Genbefund ohne passenden Messwert nur ein Puzzlestein.

Viertens zeigt sich ein echter Effekt meist an einer messbaren Größe, etwa Homocystein, Ferritin oder dem Vitamin-A-Spiegel. Wer wissen will, ob etwas nicht stimmt, misst diese Größe.

Gentests: was sie können und was nicht

Bei Gentests sind zwei Fragen zu trennen. Die erste lautet: Erkennt der Test die Variante zuverlässig? Das ist die analytische Güte, und moderne Tests sind hier meist gut. Die zweite lautet: Ändert das Wissen das Ergebnis? Das ist der klinische Nutzen, und hier hapert es oft.

Viele direkt angebotene Tests liefern eine lange Liste von Varianten, dazu Ernährungsempfehlungen und Supplementvorschläge. Für die meisten dieser Empfehlungen fehlt die Grundlage. Ein Rohdatensatz mit ein paar SNPs sagt wenig über den tatsächlichen Nährstoffstatus, weil dieser von Ernährung, Aufnahme, Krankheiten und Medikamenten abhängt. Wer auf Basis eines solchen Berichts mit dem Supplementieren beginnt, behandelt ein Gen und nicht einen Mangel.

Dazu kommt das Problem der Mehrdeutigkeit. Bei Merkmalen wie Körpergewicht wirken Hunderte Varianten mit je winzigem Anteil zusammen. Der FTO-Bereich ist dafür das bekannteste Beispiel. Menschen mit zwei Risikokopien wogen in der ersten großen Studie rund drei Kilogramm mehr als Menschen ohne, und das bei einem Anteil von 16 Prozent der Bevölkerung. Drei Kilogramm auf einer Ebene, die von Bewegung und Ernährung stark beeinflusst wird, sind kein Schicksal. Frühere Erwartungen, der Genotyp lege das Gewicht fest, haben sich nicht bestätigt.

Sinnvoll ist ein Test dort, wo eine Variante eine konkrete Entscheidung ändert. Das gilt etwa beim Verdacht auf Hämochromatose, bei unklarer Laktoseunverträglichkeit oder wenn in der Familie eine bestimmte Erbkrankheit bekannt ist. In diesen Fällen ist der Test anschlussfähig an eine Behandlung. Wo er nur Neugier befriedigt, ändert er selten etwas zum Besseren.

Fazit

Polymorphismen sind normale Unterschiede im Erbgut, keine Krankheiten. Sie helfen zu erklären, warum dieselbe Ernährung bei Menschen verschieden ankommt. Für die meisten Alltagsfragen folgt daraus aber keine andere Empfehlung als die bekannte: abwechslungsreich essen, ausreichend bewegen, nicht rauchen.

Wo ein Polymorphismus wirklich zählt, tut er es über einen messbaren Wert oder ein Symptom. Wer ein Problem hat, lässt den Wert messen, statt aus einem Gentest eine Diät abzuleiten. Und wer einen auffälligen Wert hat, sucht die Ursache, statt pauschal zu supplementieren. Genetik ist ein Puzzlestein unter mehreren, nicht der Bauplan fertig auf dem Tisch.

Quellen

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• Jacques PF, Bostom AG, Williams RR et al., Relation between folate status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations, Circulation 1996;93(1):7–9: erhöhtes Homocystein bei 677TT vor allem bei niedrigem Folatspiegel
• Leung WC, Hessel S, Méplan C et al., Two common single nucleotide polymorphisms in the gene encoding beta-carotene 15,15'-monoxygenase alter beta-carotene metabolism in female volunteers, FASEB Journal 2009;23(4):1041–1053: BCMO1-Varianten R267S und A379V, geringere Umwandlung von Beta-Carotin
• Lietz G, Oxley A, Leung W, Hesketh J, Single nucleotide polymorphisms upstream from the beta-carotene 15,15'-monoxygenase gene influence provitamin A conversion efficiency in female volunteers, Journal of Nutrition 2012;142(1):161S–165S: Varianten in der Steuerregion senken die Umwandlungseffizienz
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• Allen KJ, Gurrin LC, Constantine CC et al., Iron-overload-related disease in HFE hereditary hemochromatosis, New England Journal of Medicine 2008;358(3):221–230: 28,4 Prozent der Männer und 1,2 Prozent der Frauen mit C282Y/C282Y entwickelten eine Eisenüberladung
• Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN et al., A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity, Science 2007;316(5826):889–894: FTO und Körpergewicht, Effektgröße rund drei Kilogramm bei zwei Risikokopien